סקירת היישומים החדשים של רסברטרול במדע הרפואה
רסברטרול הוא תרכובת פוליפנולית (קבוצת תרכובות אורגניות) פוטנטית הנמצאת בין היתר בענבים, פירות יער, בוטנים ושוקולד הוא מתפקד כפיטואלקסין (Phytoalexin), כלומר משמש כחומר הגנה כנגד חיידקים, פטריות, חרקים, קרינת UV ועוד.
במאמר נבחן את התגליות האחרונות והיישומים הפוטנציאלים הקשורים ליכולותיו האנטי-דלקתיות, נוגדות החמצון, אנטי-סרטניות, והאנטי-אייג'ינג, במסגרת פרקטיקות רפואיות מודרניות. החל מהפרעות לב וכלה בסרטן.
ביוכימיה ומנגנון פעולה
תרכובת ייחודית זו פועלת באופן מיטיב על בריאותנו הודות למספר מסלולים ביוכימיים, עליהם נעמוד בחלק זה.
תובנות ביוכימיות
ברמה המולקולרית, ניתן לייחס את פעולותיו, ליכולתו לקיים אינטראקציה עם תהליכים תאיים שונים ולווסת את פעילותם. להלן מספר מנגנוני מפתח שבאמצעותם הוא פועל:
אנטי אייג'ינג והשפעות מטבוליות:
- הסברה המדעית היא שדיאטת רעב גורמת מסלקת גורמי סיכון רבים ומאריכה משמעותית את תוחלת החיים. רסברטרול מחקה[1] את ההשפעות של דיאטה עם הגבלת קלוריות, שכאמור תורמת להארכת תוחלת החיים.
- תהליך זה נעשה בעזרת עיכוב פוספודיאסטראז (אנזים ששובר קשר פוספודיאסטרי) של cAMP (מולקולה שהיא נגזרת של אדנוזין טריפוספאט). עיכוב זה מוביל להעלאת רמות ה- cAMP, ולהפעלת חלבון Epac1, אשר בתורו מגביר את רמות ה- (2+)Ca התוך תאי.
- שינויים אלו מפעילים את מסלול CamKKβ-AMPK (מנגנון איתות קריטי המווסת את מאזן האנרגיה והמטבוליזם בתגובה לרמות האנרגיה התאית), מגבירים את רמות NAD(+) (קואנזים שקיים בכל התאים), ואת פעילות Sirt1 (חלבון הפועל כאנזים).
- הם מספקים הגנה מפני השמנה, הנגרמת על ידי תזונה, ומשפרים את תפקוד המיטוכונדריה והסבילות לגלוקוז (Park et al., 2012).
פעילות כימו-מניעתית לסרטן:
- הוכח[2] כי רסברטרול פועל בשלבים שונים של סרטן, כולל במצב טרום סרטני, מצב מתקדם ובשלב שמתפתחות גרורות.
- הוא פועל כנוגד חמצון ואנטי-מוטגן (מוטגן הוא חומר שגורם לשינוי המידע הגנטי), מניע אנזימים מטבולים בתרופות שלב II, משמש מתווך אנטי דלקתי, ומעכב מנגנונים תאיים המעורבים בהתקדמות הסרטן (Jang et al., 1997).
חומר אנטי דלקתי ואנטי אייג'ינג:
- רסברטרול מווסת את התגובות הדלקתיות על ידי עיכוב הסינתזה והשחרור של מתווכים פרו-דלקתיים, והוא משפיע על השינוי של סינתזת איקוסנואידים (מולקולות מתקשרות המשמשות לשיטה על תהליכים רבים) ועל עיכוב תאי חיסון פעילים.
- השפעתו על תוחלת החיים ותפקידו כסוכן אנטי-אייג'ינג הוזכרה במחקרים[3] רבים, וככל הנראה יכולות להיות לכך השלכות על טיפול במחלות תלויות גיל (de la Lastra & Villegas, 2005).
מנגנון פעולה
יעדים ומסלולים מולקולריים:
- רסברטרול מעכב באופן ישירות פוספודיאסטראזים תלויי cAMP, מה שמוביל לסדרת השפעות מטבוליות ותאיות שפועלות על חיישני אנרגיה מטבוליים מרכזיים בתאים כמו AMPK, SIRT ו-PGC-1α.
- מנגנון זה מדגיש[4] את תפקידו בשיפור הבריאות והארכת תוחלת החיים של אורגניזמים שונים, מה שמצביע על הפוטנציאל שלו לטיפול בהפרעות הקשורות להשמנה ומחלות הקשורות בזיקנה (Tennen, Michishita-Kioi, & Chua, 2012).
פעילות נוגדת חמצון ופרו-אוקסידנטית:
- רסברטרול מציג[5] גם תכונות נוגדות חמצון וגם, ובהתאם לריכוז וסוג התא, תכונות פרו-אוקסידנטיות.
- פעילות כפולה זו תורמת לתכונותיו הכימו-מניעתיות לסרטן וליכולת שלו לגרום לנזק חמצוני של תאי DNA בנוכחות יונים של מתכת מעבר. היא מציעה תובנות לגבי הפעילויות הביולוגיות המורכבות שלו (de la Lastra & Villegas, 2007).
מזונות עשירים ברסברטרול
רסברטרול הוא נוגד חמצון רב עוצמה המצוי בצמחים שונים, שם הוא פועל כמנגנון הגנה מפני מתח, פציעות וזיהומים פטרייתיים. בשל יתרונותיו המגוונים, אנשים רבים מבקשים לכלול מזונות שעשירים ברסברטרול בתזונה שלהם.
להלן רשימה של מזונות הידועים בתכולת הרסברטרול הגבוהה שלהם.
- ענבים: ענבים, במיוחד הקליפות, הם אחד המקורות הטובים ביותר של רסברטרול . ענבים כהים יותר (אדומים וסגולים) מכילים יותר רסברטרול מאשר זנים בהירים יותר. התרכובת מרוכזת כאמור יותר בקליפות, מה שהופך מוצרי ענבים כמו יינות ומיצים למקורות טובים. עם זאת, יש לקחת בחשבון שבקליפה עלולים להמצא חומרי הדברה.
- יין אדום: יין אדום הוא אולי המקור המוכר ביותר לרסברטרול, הודות לתהליך התסיסה שמגביר את זמינות התרכובת. תכולת הרסברטרול ביין אדום יכולה להיות שונה מאוד, בהתאם לזן הענבים, האזור ותהליכי ייצור היין.
- פלופיה יפנית: צמח זה הוא מקור משמעותי לרסברטרול והמשמש לעתים קרובות כמרכיב בתוספי מזון ותרופות מסורתיות. התמצית שלו היא אחת הדרכים הטובות ביותר להשיג רסברטרול, אם כי הצמח מוגדר כפולש באזורים רבים. נהוג לצרוך אותו גם כתה.
- בוטנים: בוטנים, כולל חמאת בוטנים, מכילים רסברטרול. הכמות יכולה להיות שונה בין סוגים שונים ושיטת ההכנה.
- פיסטוקים: צריכתם יכולה לספק לכם שומנים וחלבונים בריאים לצד רסברטרול.
- תותים: התותים, ובמיוחד זנים בצבע כהה, עשירים ברסברטרול ניתן לצרוך אותם טריים, מיובשים, או כחלק מתוספי בריאות שונים.
- אוכמניות: אוכמניות עשירות בנוגדי חמצון וגם מכילות כמות גדולה של רסברטרול. פירות יער אלו מצויים בהרבה תוספי מזון ומוצרי בריאות בשל הפרופיל התזונתי המיטיב שלהם.
- שוקולד מריר וקקאו: ככל שצבע השוקולד כהה יותר, כך הוא עם תכולת רסברטרול גבוהה יותר.
יישומים רפואיים
בחלק זה נחקור את השימושים הרפואיים של רסברטרול, תוך התמקדות במחקרים קליניים כדי להבין את השפעותיו, המינונים האופטימליים ומנגנוני פעולתו.
טיפול בסוכרת והשמנת יתר
- ההשפעות של רסברטרול על הפרעות מטבוליות כמו סוכרת והשמנת יתר היו בולטות.
- במחקר[6] של Timmers et al מ-2011 הודגם כי מתן תוסף רסברטרול במינון יומי של 150 מ"ג, במשך 30 יום, בגברים שמנים, הפחית באופן משמעותי את קצב חילוף החומרים בשינה ובמנוחה, שיפר את תפקוד המיטוכונדריה והגביר את ספיגת הגלוקוז בשריר, המחקה את ההשפעות של הגבלת קלוריות.
- תוצאות אלה מצביעות על תפקידו הפוטנציאלי בניהול תסמונת מטבולית, באמצעות השפעה על חילוף החומרים האנרגטי (Timmers et al., 2011).
בריאות לב וכלי דם
- רסברטרול ידוע בשל השפעותיו המגנות על הלב ותפקוד כלי הדם. זאת באמצעות שיפור תפקוד האנדותל רקמת תאים העוטפת את השטח הפנימי של כלי הדם), הפחתת מתח חמצוני ומניעת הצטברות טסיות דם.
- מחקר[7] מאת Cottart et al מ-2014 הדגיש את הפוטנציאל שלו בשיפור חילוף החומרים של שומנים, יכולתו להשפיע על פרמטרים קרדיווסקולריים ופעילותו האנטי דלקתית, אם כי התוצאות שנצפו השתנו בהתאם למינון ולצורת מתן התרכובת.
- הרמה שמתחת לה לא ניתן לזהות השפעה שלילית (NOAEL) זוהתה במינונים של ≥0.5 גרם ליום, מה שמצביע על בטיחות בשימוש בגבולות מסוימים (Cottart, Nivet-Antoine, & Beaudeux, 2014).
טיפול ומניעה של סרטן
- רסברטרול הראה תוצאות מבטיחות במניעה ובטיפול בסרטן, בשל תכונותיו האנטי דלקתיות ונוגדות החמצון. תכונות אלה מפעילות אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) בתאי סרטן ומעכבות את צמיחת הגידול וגרורותיו.
- במחקר[8] של Kimura and Okuda מ-2001 נמצא כי רסברטרול, במינונים של 2.5 ו-10 מ"ג/ק"ג, הפחיתו משמעותית את נפח הגידול והגרורות לריאה בעכברים עם קרצינומת ריאה.
- ממצאים אלו תומכים בפוטנציאל הכימו-מניעתי והטיפולי שלו נגד סרטן (קימורה ואוקודה, 2001) .
השפעות נוירולוגיות
- ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של רסברטרול , במיוחד במחלת אלצהיימר וירידה קוגניטיבית, נבדקו במחקרים שונים. יכולתו להשפיע על מסלולי מעבר אותות בתא והשפעותיו נוגדות החמצון תורמת לפוטנציאל שלו בהגנה על נוירונים.
- למרות שטרם נקבעו מינונים סנדרטיים וספציפיים ליישמוים נוירו-פרוטקטיבים בבני אדם, הרי שבמודלים של בעלי חיים מצביעים על תוצאות חיוביות במינונים הנעים בין 10-80 מ"ג/ק"ג ליום.
מינונים אופטימליים
קביעת המינון האופטימלי של רסברטרול למטרות טיפוליות מורכבת למדי, בהתחשב בזמינות הביולוגית המגוונת שלו, והשפעותיו הקשורות לאופן המתן, מצב המטופל וגורמים אינדבידואלים נוספים.
במצבים קרדיווסקולריים ולשיפורים מטאבוליים, נצפתה יעילות קלינית במינונים הנעים בין 150 ל-500 מ"ג ביום. למניעה ולטיפול בסרטן, נצפה כי מינונים נמוכים יותר (2.5 עד 10 מ"ג/ק"ג) היו יעילים במודלים של בעלי חיים, אך נדרשים מחקרים בבני אדם כדי לקבוע פרוטוקולי מינון אופטימליים.
תופעות לוואי, אינטראקציות ובטיחות
תופעות לוואי
רסברטרול נסבל היטב אצל רוב האנשים, כאשר הוא נצרך בכמויות הנמצאות במזון ומשקאות. עם זאת, כאשר הוא נלקח במינונים גבוהים כתוסף, יש שעלולים עלולים לחוות תופעות לוואי שונות, ובהן:
- אי נוחות במערכת העיכול: מינונים גבוהים עלולים לגרום כאבי בטן, בחילות, הקאות ושלשולים. חשוב להתחיל עם מינונים נמוכים ולהעלות בהדרגה כדי להפחית את הסיכון לתופעות לוואי.
- כאבי ראש וסחרחורת: יש מספר דיווחים על כך שהוא עלול לגרום כאבי ראש ולתחושת סחרחורת, ככל הנראה בשל השפעותיו על כלי הדם.
- תסמינים דמויי שפעת: במקרים נדירים, ותחת מינונים גבוהים, עלולים להופיע תסמינים דמויי שפעת, הכוללים חום, צמרמורות וכאבי שרירים.
אינטראקציות תרופתיות
- מדללי דם ונוגדי טסיות: רסברטרול עלול להגביר את ההשפעה של מדללי דם כמו וורפרין ותרופות נוגדות טסיות כגון אספירין, ובכך להגביר את הסיכון להופעת דימום.
- תרופות להורדת לחץ דם: מאחר שהוא יכול להשפיע על לחץ הדם, הוא עלול לקיים אינטראקציה עם תרופות להורדת לחץ דם, תוך שהוא מגביר או מנטרל את השפעותיהן.
- סובסטרטים של ציטוכרום P450: הוא עלול להשפיע על פעילות האנזימים במערכת הציטוכרום P450, להשפיע על חילוף החומרים של תרופות מסוימות ולגרום לשינויים ברמות התרופות בגוף.
היבטי בטיחות
- הריון והנקה: אין מספיק ראיות לגבי הבטיחות של תוספי רסברטרול, במינון גבוה, במהלך ההיריון וההנקה. לכן רצוי לנקוט משנה זהירות ולהקפיד לצרוך אותו רק ממקורות תזונתיים טבעיים בתקופות אלו.
- מצבים רגישים להורמונים: מכיוון שרסברטרול יכול להתנהג כמו אסטרוגן, אנשים עם מצבים שעלולים להחמיר בשל חשיפה לאסטרוגן, צריכים להשתמש בו בזהירות.
- כירורגיה: בשל יכולתו להשפיע על קרישת הדם, מומלץ להפסיק ליטול תוספי רסברטרול, במינון גבוה, לפחות שבועיים לפני ניתוח מתוכנן, כדי למנוע דימום.
ביבליוגרפיה
- [1] Park, S., Ahmad, F., Philp, A., Baar, K., Williams, T., Luo, H., Ke, H., Rehmann, H., Taussig, R., Brown, A., Kim, M., Beaven, M., Burgin, A., Manganiello, V., & Chung, J. (2012). Resveratrol Ameliorates Aging-Related Metabolic Phenotypes by Inhibiting cAMP Phosphodiesterases. Cell, 148, 421-433. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.017.
- [2] 2. Jang, M., Cai, L., Udeani, G., Slowing, K., Thomas, C., Beecher, C., Fong, H., Farnsworth, N., Kinghorn, A., Mehta, R., Moon, R., & Pezzuto, J. (1997). Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol, a Natural Product Derived from Grapes. Science, 275, 218 – 220. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.275.5297.218.
- [3] Lastra, C., & Villegas, I. (2005). Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanisms and clinical implications.. Molecular nutrition & food research, 49 5, 405-30 . https://doi.org/10.1002/MNFR.200500022.
- [4] Tennen, R., Michishita-Kioi, E., & Chua, K. (2012). Finding a Target for Resveratrol. Cell, 148, 387-389. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.01.032.
- [5] Lastra, C., & Villegas, I. (2007). Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications.. Biochemical Society transactions, 35 Pt 5, 1156-60 . https://doi.org/10.1042/BST0351156.
- [6] Timmers, S., Konings, E., Bilet, L., Houtkooper, R. H., van de Weijer, T., Goossens, G. H., … Schrauwen, P. (2011). Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metabolism, 14(5), 612–22.
- [7] 6. Cottart, C. H., Nivet-Antoine, V., & Beaudeux, J. L. (2014). Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Molecular Nutrition & Food Research, 58(1), 7–21.
- [8] Kimura, Y., & Okuda, H. (2001). Resveratrol isolated from Polygonum cuspidatum root prevents tumor growth and metastasis to lung and tumor-induced neovascularization in Lewis lung carcinoma-bearing mice. The Journal of Nutrition, 131(6), 1844–9.